Главная

О журнале |  Архив |  Текущий номер |  Подписка |  Авторам |  Контакты      


Журнал "Проблемы стандартизации в здравоохранении"

БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ СТАТИНОВ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ: ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ, ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

А.А. Хохлов, Д.А. Сычев

Ярославский государственный медицинский университет,

Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

 

Знание фармакокинетических особенностей статинов является важным аспектом их безопасного применения. Изменение концентрации ЛС в плазме крови вызывает изменение фармакологического ответа на терапию статинами, а так же ухудшает профиль безопасности применения данных ЛС. Выделяют следующие ключевые пункты фармакокинетики статинов: ферменты, осуществляющие реакции I (CYP 3A4, 2C9, 2C8, 2C19, 2D6) и II фазы метаболизма ЛС (изоферемнты УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1 и 1А3); гликопротеин-Р (Р-gp); транспортеры органических анионов, осуществляющие выведение ЛС в желчь. Более подробное изучение эффектов ЛС на фермент-опосредованную биотрансформацию привело к выделению индукторов и ингибиторов CYP450. Совместное применение статинов c ингибиторами или индукторами ферментов биотрансформации приводит к повышению концентрации липидснижающих препаратов в плазме крови за счет угнетения их биотрансформации. Развитие статин-индуцированных неблагоприятных побочных реакций все чаще связывают с особенностями работы переносчиков органических аноинов, кодируемых геном SLCO1B1. Распределение генотипов по SLCO1B1*5 в российской популяции по данным многих авторов, примерно, представлено следующим образом: генотип ТТ – 61%, ТС – 32,5%, СС – 6,5% больных. Контроль вопросов безопасности особенно актуально у пациентов с полиморбидной патологией, которым требуется назначение большого количества ЛС, в том числе и статинов в высоких дозах. Актуальным является включение фармакогенетического тестирования на предмет безопасности применения статинов в клинические рекомендации, и в перспективе в стандарты оказания медицинской помощи.

Ключевые слова: статины, безопасность применения статинов, фармакогенетика, распространенность полиморфизма гена SLCO1B1, индукторы цитохрома P450,  ингибиторы цитохрома P450.

 

SAFETY OF STATINS IN TERMS OF EVIDENCE MEDICINE: PHARMACOGENETIC, PHARMACOKINETIC ASPECTS

A.A. Khokhlov, D.A. Sychev

Yaroslavl State Medical University,

Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

 

Knowledge of the pharmacokinetic characteristics of statins is an important aspect of safe use. Change of concentration of drugs in blood plasma produces a change pharmacological response to statins and impairs the safety profile and application data on these drugs. There are the following key points of the pharmacokinetics of statins: enzymes carry out the reaction I (CYP 3A4, 2C9, 2C8, 2C19, 2D6) and phase II metabolism of drugs (UDP-glucuronyl isozymes 1A1 and 1A3); P-glycoprotein (P-gp); organic anion transporters carrying out drug excretion into the bile. A more detailed study of the effects of drugs on enzyme-mediated biotransformation led to the identification of inducers and inhibitors of CYP450. The combined use of statins c inhibitors or inducer of metabolizing enzymes leads to increased concentrations of lipid-lowering drugs in the blood plasma due to the oppression of their biotransformation. Development of statin-induced adverse reactions are increasingly associated with the peculiarities of organic carriers anoins encoded gene SLCO1B1. The distribution of genotypes of SLCO1B1 * 5 in the Russian population according to many authors, roughly, as follows: genotype TT - 61% TC - 32.5%, SS - 6.5% of patients. Control Security is especially true for patients with polymorbid pathologies that require large amounts of PM assignment, including statins at high doses. Relevant is the inclusion of pharmacogenetic testing for safety of statins in clinical practice guidelines, and in the long term in standards of care.

            Keywords: statins, safety of statins, pharmacogenetics, the prevalence of polymorphism SLCO1B1, inducersof cytochrome P450, inhibitors of cytochrome P450

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1.                Рекомендации ЕОК/ЕОА по лечению дислипидемий // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012. Приложение №1. 62 с.

2.                2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // European Heart Journal. 2013. Vol. 34. P. 2159–2219. doi:10.1093/eurheartj/eht151.

3.                Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) // Сердечная недостаточность. 2013. Том 14. №7 (81). С. 379-472.

4.                Рекомендации по лечению стабильной ишемической болезни сердца. ESC 2013 // Российский кардиологический журнал. 2014. №7. 111 с.

5.                Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012. Приложение № 2. 64 с.

6.                Рекомендации по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям EASD/ESC // Российский кардиологический журнал. № 3 (107). 2014. С. 7­61.

7.                Atherosclerosis. 1999. Vol. 144. (Suppl. 1). P. 1-221.

8.                Д.А. Сычев. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов (рекомендации для практикующих врачей). Москва, 2001. 25 с.

9.                Морозова Т.Е., Вартанова О.А.. Статины в клинической практике. Учебное пособие. М.: Силицея-Полиграф. 2011. 72 с.

10.           Государственный реестр лекарственных средств. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=%D0%BF%D0%B8%D1%82%D0%B0%D0%B2%D0%B0%D1%81%D1%82%D0%B0%D1%82%D0%B8%D0%BD (дата обращения 25.05.2015).

11.           Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. – 3- е изд., доп. и перераб. / Под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 832 с.

12.           C.В. Шалаев, З.М. Сафиуллина. Статины: сравнительная характеристика препаратов, контроль и цели лечения // Фарматеки. 2009. №4. С. 36-39.

13.           Ruiz Maldonado J.M., Lumbreras B., Muñoz Jimenez H., Navarrete Carranza J.M., Anza Aguirrezabala I., Pastor-Valero M. [A pilot study in a community pharmacy to determine the efficiency and the effectiveness of statin prescriptions] // Aten Primaria. 2015. Vol. 47 (5). P. 294-300. doi: 10.1016/j.aprim.2014.05.016. Epub 2014 Sep 26. Spanish. PubMed PMID: 25262591.

14.           Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Максимов М.Л.. Клиническая фармакокинетика. В кн. Клиническая фармакология. Под ред. В.Г. Кукеса. М.: Гэотар-Мед. 2004.

15.           Кукес В.Г., Сычев Д.А., Журавлева М.В., Раменская Г.В., Алеева Г.Н.. Клинико-фармакологические подходы к выбору статинов // Клиническая фармакология и терапия. 2005. № 3. С. 56-61. Библиогр.: с. 45 ( назв.). ISSN 0869-5490.  

16.           Ayrton A., Morgan P. Role of transport proteins in drug absorption, distribution and excretion // Xenobiotica. 2001. Vol. 31. P. 469-497.

17.           Slaughter R.L., Edwards D.J. Recent advances: the cytochrome P450 enzymes // Ann Pharmacother. 1995. Vol. 29. P. 619-24.

18.           Wilkinson G.R. Drug metabolism and variability among patients in drug response // N Engl J Med. 2005. Vol. 352. P. 2211-21.

19.           Proc (Bayl Univ Med Cent). Drug interactions due to cytochrome P450. 2000. Oct. Vol. 13 (4). P. 421–423.

20.           Таблица субстратов, ингибиторов и индукторов CYP450 Университета Индианы, США. URL: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/ (дата обращения 25.05.2015).

21.           Schuetz E.G., Furuya K.N., Schuetz J.D. Interindividual variation in expression of P-glycoprotein in normal human liver and secondary hepatic neoplasms // J Pharmacol Exp Ther. 1955. Vol. 275. P. 1011-8.

22.           Ташенова А.И. Транспортная система гликопротеина-Р и фармакокинетика лекарственных средств // Биомедицина. 2010. №4. С. 24-32.

23.           Nishizato Y., Ieiri I., Suzuki H., Kimura M., Kawabata K., Hirota T., Takane H., Irie S., Kusuhara H., Urasaki Y., Urae A., Higuchi S., Otsubo K., Sugiyama Y. Polymorphisms of OATP-C (SLC21A6) and OAT3 (SLC22A8) genes: consequences for pravastatin pharmacokinetics. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2003. Jun. Vol. 73 (6). P. 554–65.

24.           Сычев Д.А. Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике. // Качественная клиническая практика. 2011. №1. С. 3-10.

25.           Солодун М.В., Якушин С.С. Особенности гиполипидемической терапии аторвастатином при инфаркте миокарда с позиций персонализированной медицины // Рациональная Фармакотерапия и Кардиология. 2015. № 11 (1). С. 31-35.

26.           Шуев Г.Н., Сычев Д.А., Хохлов А.А., Грачев А.В., Белошицкая Т.А. Частота встречаемости генотипов алелльного гена SLCO1B1*5 у российских пациентов с гиперлипидемией при приеме статинов и без них // Молекулярная медицина. 2014. №2. С. 25-28.

27.           Сироткина А.М., Хохлов А.Л., Воронина Е.А., Могутов М.С., Дряженкова И.В., Царева И.Н., Лимонова О.А. Распространенность полиморфного маркера гена SLCO1B1 у пациентов с дислипидемией и системным атеросклерозом // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013. апрель: 22.

28.           Search Collaborative Group, Link E, Parish S. et al.: SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy – a genomewide study // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359 (8). P. 789–799.

29.           Becquemont L., Alfirevic A., Amstutz U. et.al. Pharmacogenomics. Practical recommendations for pharmacogenom



Programming & design
by I.S.0pаrin